Anxious Albatross
Проверенный
Ученые доказали, что препарат эверолимус, который подавляет деление раковых клеток и широко используется в химиотерапии, имеет еще один ранее неизвестный механизм действия. Оказалось, что он блокирует работу молекулярного комплекса, отвечающего за уничтожение поврежденных белков. В результате в раковых клетках накапливаются вредные белки, которые приводят к их гибели. Открытый механизм будет полезен при разработке новых более эффективных противораковых средств и схем лечения на основе уже одобренных молекул. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Biochemistry (Moscow).
Каждая клетка нашего организма «следит» за тем, чтобы в ней не накапливались неправильно свернутые, а потому нерабочие и токсичные белки. Такой контроль осуществляется с помощью протеасом — сложных молекулярных комплексов, которые расщепляют поврежденные белки. В раковых клетках из-за их быстрого деления производится очень много «неправильных» белков. Поэтому в них протеасомы работают намного активнее, чем в здоровых клетках. Эту особенность врачи используют для борьбы с опухолями: если подавить в них протеасомы, раковые клетки очень быстро накопят токсичные белки и погибнут. Однако препаратов, подавляющих протеасомы, известно немного, и, кроме того, они постепенно теряют эффективность из-за развития у раковых клеток устойчивости к ним. Поэтому ученые ищут новые молекулы с таким свойством.
Ученые из Федерального исследовательского центра химической физики имени Н.Н. Семенова РАН (Москва), Всероссийского государственного Центра качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов (Москва) и Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (Москва) доказали, что препарат эверолимус способен подавлять работу протеасом в клетках рака легкого и рака толстой кишки. Это вещество уже используется в химиотерапии, поскольку оно блокирует механизмы деления раковых клеток, однако ранее его влияние на протеасомы не было установлено.
Авторы внесли препарат в культуры трех типов раковых клеток — рака легкого, толстой кишки и молочной железы — и оценили, какие изменения происходят в белках этих клеток. Кроме того, ученые проверили жизнеспособность клеток и активность протеасом в них.
Оказалось, что эверолимус действительно подавляет активность протеасомы в клетках рака легкого и толстой кишки. При этом лучше всего он подействовал в клетках рака толстой кишки, где оказался столь же эффективен, как классический «блокатор» протеасом — бортезомиб. В случае рака молочной железы работа протеасом не подавлялась, что говорит об устойчивости этого типа опухоли к описанному механизму.
Компьютерное моделирование показало, что, в отличие от бортезомиба, который напрямую атакует активный центр комплекса, эверолимус в целом меняет укладку протеасомы и благодаря этому не дает ей работать.
«Наше исследование раскрыло ранее неизвестный механизм химиотерапевтического препарата, широко применяющегося в медицине. При этом важно, что он блокирует протеасомы по механизму, отличному от других препаратов-блокаторов этих комплексов. Это позволит подбирать более эффективные комбинации препаратов с разными способами действия для лечения опухолей, устойчивых к традиционной терапии. В дальнейшем мы планируем расширить исследования, чтобы полностью понять весь спектр действия препарата и оценить его потенциал в сочетании с другими терапиями», — рассказывает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Ирина Тарасова, кандидат физико-математических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории физико-химических методов исследования структуры веществ Института энергетических проблем химической физики имени В.Л. Тальрозе Федерального исследовательского центра химической физики имени Н.Н. Семенова РАН.
Продолжить чтение...
Каждая клетка нашего организма «следит» за тем, чтобы в ней не накапливались неправильно свернутые, а потому нерабочие и токсичные белки. Такой контроль осуществляется с помощью протеасом — сложных молекулярных комплексов, которые расщепляют поврежденные белки. В раковых клетках из-за их быстрого деления производится очень много «неправильных» белков. Поэтому в них протеасомы работают намного активнее, чем в здоровых клетках. Эту особенность врачи используют для борьбы с опухолями: если подавить в них протеасомы, раковые клетки очень быстро накопят токсичные белки и погибнут. Однако препаратов, подавляющих протеасомы, известно немного, и, кроме того, они постепенно теряют эффективность из-за развития у раковых клеток устойчивости к ним. Поэтому ученые ищут новые молекулы с таким свойством.
Ученые из Федерального исследовательского центра химической физики имени Н.Н. Семенова РАН (Москва), Всероссийского государственного Центра качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов (Москва) и Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (Москва) доказали, что препарат эверолимус способен подавлять работу протеасом в клетках рака легкого и рака толстой кишки. Это вещество уже используется в химиотерапии, поскольку оно блокирует механизмы деления раковых клеток, однако ранее его влияние на протеасомы не было установлено.
Авторы внесли препарат в культуры трех типов раковых клеток — рака легкого, толстой кишки и молочной железы — и оценили, какие изменения происходят в белках этих клеток. Кроме того, ученые проверили жизнеспособность клеток и активность протеасом в них.
Оказалось, что эверолимус действительно подавляет активность протеасомы в клетках рака легкого и толстой кишки. При этом лучше всего он подействовал в клетках рака толстой кишки, где оказался столь же эффективен, как классический «блокатор» протеасом — бортезомиб. В случае рака молочной железы работа протеасом не подавлялась, что говорит об устойчивости этого типа опухоли к описанному механизму.
Компьютерное моделирование показало, что, в отличие от бортезомиба, который напрямую атакует активный центр комплекса, эверолимус в целом меняет укладку протеасомы и благодаря этому не дает ей работать.
«Наше исследование раскрыло ранее неизвестный механизм химиотерапевтического препарата, широко применяющегося в медицине. При этом важно, что он блокирует протеасомы по механизму, отличному от других препаратов-блокаторов этих комплексов. Это позволит подбирать более эффективные комбинации препаратов с разными способами действия для лечения опухолей, устойчивых к традиционной терапии. В дальнейшем мы планируем расширить исследования, чтобы полностью понять весь спектр действия препарата и оценить его потенциал в сочетании с другими терапиями», — рассказывает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Ирина Тарасова, кандидат физико-математических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории физико-химических методов исследования структуры веществ Института энергетических проблем химической физики имени В.Л. Тальрозе Федерального исследовательского центра химической физики имени Н.Н. Семенова РАН.
Продолжить чтение...