Anxious Albatross
Проверенный
В 2024 году Национальная премия в области будущих технологий «Вызов» впервые присуждалась в пяти номинациях. И в трёх из них тогда премию получили люди, так или иначе связанные с нейротематикой. В номинации «Ученый года» награда была присуждена члену-корреспонденту РАН Валерию Тучину из Саратовского национального исследовательского университета им. Н.Г. Чернышевского за выдающийся вклад в области наук о жизни, а также в новую междисциплинарную область знаний и технологий — биофотонику. Тогда мы написали о достижениях профессора Тучина, а более года спустя научный редактор портала Алексей Паевский (по совместительству — член Научного комитета премии «Вызов») встретился с Валерием в Саратове и поговорил о науке, о жизни и о мозге.
— Мне особенно интересна ваша тематика, потому что она отчасти близка и мне: не вся биофотоника целиком, а именно просветление тканей. И отдельно — просветление мозга, потому что сейчас это очень модная история. Давайте начнём с самого начала. Вы ведь пришли к биофотонике не сразу: изначально вы лазерщик. Как вы вообще пришли в науку? Почему — вдруг наука?
— «Вдруг наука» — это, конечно, не совсем точное выражение. Наука возникла не вдруг: на физическом факультете просто была такая атмосфера. Представьте себе: когда я поступил на физфак, туда набирали человек 300, а может, и больше. Потом все распределялись по кафедрам, а кафедр было не так много. Я поступал на кафедру электроники СВЧ. Кстати, её в своё время возглавлял Дмитрий Иванович Трубецков — наш будущий ректор.
И вся атмосфера на факультете была очень творческой. Мои друзья, например, Вадим Семёнович Анищенко — тоже наш профессор, к сожалению, он умер несколько лет назад, — уже со второго курса ходили в научные лаборатории. У нас вся электроника располагалась в подвале за закрытыми дверями, и это, конечно, притягивало. Меня пока никто никуда не звал, а его уже, что называется, «призвали». Так происходит всегда: за хорошими студентами охотятся, стараются поговорить, пригласить, как-то заинтересовать.
Не всё сразу складывается. Меня, наверное, пару раз тоже приглашали, но я довольно быстро понял, что один из руководителей — не мой человек: я что-то для него сделал, а он этого даже не заметил. А главный толчок произошёл чуть позже — и это тоже интересная история.
Деканом тогда был Марк Львович Кац. Я был с кафедры электроники, а он заведовал кафедрой оптики. Потом, спустя много лет, я фактически его сменил. И вот однажды он собрал студентов и сказал: «Я ухожу с поста декана». Для меня это тогда стало очень сильным впечатлением. Позже, уже в собственной жизни, мне этот пример не раз помогал делать похожие шаги.
Он сказал: «Я ухожу с поста декана, потому что хочу организовать — не один, конечно, а вместе с коллективом — студенческую проблемную лабораторию по изучению лазеров и их приложений». Представьте себе: это 1965 год. Первый лазер был создан в 1960-м. Прошло всего пять лет — и в Саратове уже были настоящие лазеры, реальные установки, которые стояли у нас в лабораториях. Это стало возможным потому, что Москва сделала здесь площадку для электронной промышленности, в том числе для изготовления лазеров. И эти лазеры стали доступны университету.
— Это было ещё до Нобелевской премии Басова и Прохорова?
— Нет, премию дали в 1964 году. Все происходило практически одновременно. Нобелевскую они получили за квантовую электронику, за лазеры. Основные работы шли в 1950-е, примерно с 1955 года и далее. Но первые лазеры появились именно в 1960-е. Наш газовый лазер, которым мы занимались, появился в 1961 году.
Это, конечно, очень увлекало. Я всегда говорю, что это первоначальное давление новой темы, её энергия, её новизна — всё это потом тянулось через многие годы. И я уже своих учеников учил так же.
Я был студентом третьего-четвёртого курса, в переходном состоянии. Моим научным руководителем был студент пятого курса Юрий Иванович Левин, который впоследствии стал деканом другого факультета. А его руководителем был Дмитрий Иванович Трубецков, будущий ректор, который тогда был всего лишь аспирантом. Такая вот преемственность.
Правда, у нас этот тройственный союз не до конца сложился. По разным причинам они не сразу увидели во мне человека, который может быть полезен. Я помню, как считал на арифмометре, ошибался, но меня это невероятно увлекало.
И ещё один важный момент. Мы ведь все были спортсменами — не выдающимися, но всё-таки. У нас была жажда соревнования, движения, интереса. В этом смысле наука оказалась для меня ещё и формой интеллектуального спорта. Это был старт.
А дальше я понял одну важную вещь: в реальности руководителями очень часто оказываются аспиранты. Сейчас нам кажется, что это совсем молодые люди, которых ещё надо учить и учить, а тогда именно они уже учили нас. И я сам, когда был аспирантом, тоже довольно рано стал самостоятельным.
Я осознал, что проблема была в том, что ни Марк Львович Кац, который всё это начинал, ни молодые руководители на уровне аспирантов не были до конца «в теме». Тема была новой, и в неё надо было прорываться самому. Я это понял — и начал развиваться самостоятельно.
Мне повезло: вокруг себя я собрал студентов, которые были лет на пять младше меня. Это был примерно 1968 год: я сам ещё работал инженером, а у меня уже были второ- и третьекурсники. И с некоторыми из них я работаю до сих пор. Правда, они уже успели уйти на пенсию — мои первые. У меня сложился костяк из пяти человек, с которыми мы фактически сделали всю нашу лазерную науку — ту её часть, которая была связана с нами. Я дошёл до докторской. Они все защитили кандидатские. Двое моих учеников той поры потом защитили и докторские по этой теме. Вот такая история.
— А почему вообще выбрали физфак?
— Тут тоже своя история. Тогда очень сильным было влияние двора — традиции передавались буквально от старших к младшим. У нас во дворе был Влад Федосов: он учился, кажется, уже на четвёртом курсе физфака. И когда пришло время решать, куда поступать, я, честно говоря, собирался в политехнический институт — он тогда так и назывался. Хотел быть строителем.
Но Влад нас увлёк. Он говорил: «Если куда-то идти, то только в классический университет». Первый его тезис был такой: если хотите получить именно образование — идите туда. Второй: если хотите круг общения, который останется с вами на всю жизнь, — идите на физфак. Этого оказалось достаточно.
Чем он нас завораживал? Он показывал во дворе опыты, собирал вокруг себя людей. Потом стал известным человеком в Саратове, работал в электронной промышленности, делал уникальные вещи. Мы дружили всю жизнь — были из одного двора. И, кстати, его сын Иван сейчас работает у меня доцентом. Вот это умение делать всё своими руками — от электроники до оптики, до математики и моделирования — у него тоже есть. В этом смысле преемственность и генетика действительно существует.
— А применение оптики и лазеров в науке о живом — это уже после докторской началось?
— Да, именно так. Когда ты чем-то занимаешься, нужно довести это до конца. Но в какой-то момент одна работа ещё не закончена, а другая уже начинает притягивать.
Появился человек — Лев Петрович Шубочкин. Он был студентом вечернего отделения: работал на предприятии, вечером учился, был отличником, человеком уже взрослым, основательным. Конечно, младше меня, но всё же не совсем юношей. И он начал меня, если можно так выразиться, втягивать в новую тему. Ему нужно было, чтобы кто-то этой работой руководил. Он буквально провоцировал: «Давайте сделаем хорошую работу — и здесь, и здесь, и там».
Я ему говорил: «Хорошо, я сначала защищусь, а потом мы начнём». Но в итоге так и получилось: ещё два-три года я завершал докторскую по лазерам, а биофотоника уже начиналась.
— А докторская была о чём?
— Докторская была посвящена лазерам. Кстати, методы, разработанные тогда, мы потом использовали и в биофотонике.
Речь шла о методе малых возмущений: вы слегка модулируете параметры лазера, и эта модуляция передаётся в пучок. При этом нужно учитывать релаксационные процессы: что именно ограничивает систему, почему нельзя пройти по высоким частотам, а значит, приходится работать на низких. С одной стороны, это позволяет очень простыми средствами делать прибор для оптической связи: включаете какую-то электронику в ток разряда или в ток питания — и получаете модулированный сигнал, дешёвый и практичный, которым можно передавать информацию. А с другой — по временам релаксации измеряете параметры самого лазера. Вокруг этого и строилась докторская работа.
И в биофотонике мы во многом действуем похоже.
— Если говорить о вашей нынешней биофотонике, это ведь огромный диапазон: просветление кожи, мозга и многого другого. С чего всё начиналось?
— Исторически всё начиналось с офтальмологии. На том предприятии, о котором я уже упоминал, где появились лазеры, в какой-то момент возник интерес к медицине. Тогда вообще было принято говорить так: да, мы много работаем на военную промышленность, но должны быть и гражданские применения, в том числе медицинские. Это вполне естественный путь.
Чарльз Таунс — один из нобелевских лауреатов наряду с нашими Басовым и Прохоровым — тоже пришёл в медицину. Прохоров ушёл в медицину, Басов — частично тоже.
Кстати, однажды я должен был выступать на крупной медицинской конференции где-то на юге Америки вместе с Чарльзом Таунсом. Доклад у меня был готов. Мы должны были читать пленарные лекции — я вторым, он первым или наоборот, уже не помню. Два лазерщика. Он был намного старше меня. Недавно он умер, ему было, кажется, сто лет.
И вот представьте: нам дали по семь минут на пленарную лекцию перед пятью тысячами медиков со всего мира. Семь минут! В них нужно было уместить всё. И именно в это время в Европе начал извергаться вулкан с невыговариваемым названием.
— Эйяфьядлайёкюдль.
— Да, именно он. И я просто не смог вылететь ни туда, ни обратно. Просидел две недели в Европе и так и не доехал. Зато мой ученик был на той конференции — он тогда уже работал в Америке, да и сейчас там. Он успешно сделал доклад, а мне с Таунсом встретиться не удалось.
Так что первой была офтальмология. Но в Саратове много клиник, а моя супруга Наталья работала в кожной клинике. Мы дома постоянно обсуждали работу, помогали друг другу. Она присылала — и до сих пор присылает — очень хороших, талантливых медиков. Потом мы создали хорошую лабораторию в кожной клинике и сделали там много серьёзных работ.
— Когда вы говорите про офтальмологию и лазеры, речь идет о лазерных скальпелях?
— В большей степени о диагностике. Мы работали с двумя классическими заболеваниями: катарактой и глаукомой.
В случае катаракты мы строили оптическую модель, связанную с рассеянием света, агломерацией частиц и так далее. Во втором случае — при глаукоме, то есть повышенном внутриглазном давлении, — нас интересовала трансформация ретинальной оболочки: по-другому располагаются коллагеновые волокна, меняется толщина, меняются оптические свойства. Мы пытались измерять это с помощью поляризационных технологий.
Поляризованный свет вообще очень широко используется в медицине. Когда мы включились в эту тему, конкурентов было ещё немного. Мы сделали несколько серьёзных заделов, но потом интерес на какое-то время спал, до приборов дело не дошло, и направление стало затухать.
Правда, в 2006 году мы издали книгу в Springer, подвели итоги этого этапа. Первые пару лет её цитировали плохо, а потом интерес вдруг снова вырос, и книга стала заметной. Сейчас прошло уже двадцать лет: опубликовали мы её в 2005-м, и как раз к этому юбилею решили сделать второе издание.
За это время появилось много совместных работ с китайской группой. Наш базис остался тем же, каким мы его сформировали в конце 1990-х — начале 2000-х, но в мире появились новые сильные команды, в том числе в Китае. Мы им в своё время помогали, а теперь они уже ушли далеко вперёд — новые технологии, искусственный интеллект, потому что сама задача очень сложная.
Дело ведь не просто в интенсивности света. Нужно анализировать 16 элементов матрицы Мюллера, которая описывает взаимодействие поляризованного света с биологической тканью. А ткань при этом ещё и сильно рассеивает, так что возникает очень сложная картина. Для её декомпозиции действительно нужен искусственный интеллект.
Во Франции есть сильная группа Татьяны Новиковой — она россиянка, давно работает там, хотя, кажется, собирается вернуться. Несколько раз подавала на мегагранты, может быть, в этом году получится. И буквально вчера я сдал корректуру второго издания книги: мы подключили и китайскую группу, и Новикову. То есть всё действительно связано.
Поляризационная тематика у нас укоренилась очень глубоко. Сейчас мы хотим делать по ней большой проект. Поэтому офтальмология для нас связана и с поляризационной техникой, и именно с неё у нас началась история оптического просветления.
— А что именно там можно просветлять?
— Склеру. Это классическое «белое вещество»: поглощение там почти отсутствует, меланина мало, по сути, это — чисто рассеивающая среда. Мы даже пытались продвигать идею, что склера — это натуральный биологический эталон рассеивающей среды. Как у вас есть эталонное стекло для калибровки спектрометра, так и здесь: ткань устроена так, что с небольшими поправками тоже может служить эталоном.
Она сильно рассеивает свет. Но если пропитать её веществом с более высоким показателем преломления — по сути, временно заменить воду, — она становится прозрачной. Это очень наглядный эффект: берёте кусочек склеры, кладёте в раствор — и почти сразу всё видно.
Первая диссертация под моим руководством по этой теме была у Иры Кон, врача из офтальмологической клиники, моей аспирантки. Мы начали именно со склеры.
Сейчас интерес к этой теме снова растёт. Хотя, конечно, физику не сразу приходит в голову, что склера может оказаться такой интересной моделью. Но потом случилась история, которая всё изменила.
Я пришёл в лабораторию и увидел на столе баночку с кусочками ткани. Говорю: «Как хорошо, сколько склеры, можно работать». А мне отвечают: «Это не склера». — «А что?» — «Твёрдая мозговая оболочка». Я спрашиваю: «Зачем она вам?» — «Мы ею подшиваем склеру».
И вот тут родилась важная идея. Все эти оболочки по структуре очень похожи: коллаген, сходная укладка волокон. Конечно, структура не идентична, но в целом близка. Средний диаметр коллагеновых волокон — порядка 100 нанометров, диапазон — от 20 до 200 нм. И я сказал: «А давайте просветлять твёрдую мозговую оболочку». Так мы и начали.
И был ещё один важный момент. Та самая баночка показала, что такой материал можно хранить. Я спросил: «Откуда это?» Мне ответили: «Из нейрохирургии, послеоперационный побочный материал». Я спросил: «А как храните?» — «В глицерине».
А глицерин — это как раз наш просветляющий агент. Он не только просветляет, но и консервирует. Оказалось, что многие просветляющие агенты одновременно являются и антифризами. В них можно хранить импланты. И тут возникла связка: мы не просто просветляем ткань, но можем использовать те же среды для хранения имплантов.
Я до сих пор ищу команду, с которой можно было бы довести эту идею до технологии. Когда вы храните имплант при низкой температуре в антифризе, он должен быть прозрачным, но обычно никто не делает окна: контейнер закрыли — и всё. А если бы в криостате было окно, можно было бы следить за качеством по спектрам, понимать, стоит ли вообще открывать систему, когда прекращать хранение. Это уже инженерный вопрос. Но саму идею я продолжаю продвигать на конференциях.
— Насколько я понимаю, у вас много молодых исследователей. Биофотоники — это по образованию физики или биологи?
— Мы готовим физиков. Это действительно хороший вопрос.
Формально специальность сейчас называется шире — что-то вроде «биотехнологии» и так далее, то есть по документам они могут числиться как инженеры-биотехнологи. Но профиль у них — «медицинская фотоника». Это, по сути, то же самое, что биофотоника, только с более практической ориентацией. После бакалавриата они выпускаются именно по такому профилю. Магистратура уже называется «биофотоника».
Эту программу разработали мы и первыми внедрили её в России. Сейчас, думаю, уже пять-шесть университетов имеют похожие программы, но у каждого — своё лицо.
На выходе это биофотоники, но по способу мышления и подготовки — физики. При этом закон у нас устроен хорошо: он не мешает приглашать в эту область людей с медицинским образованием. Более того, в аспирантуре у нас есть направления «оптика» и «биофизика». Биофизика относится к физико-математическим наукам. И человек с медицинским образованием вполне может поступить в аспирантуру по биофизике, если подтвердит знания, сдаст кандидатские экзамены, в том числе по физике. У меня недавно так защитился молодой человек.
Второй пример — Сергей Рудольфович Утц, профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии и косметологии Саратовского медицинского университета. К сожалению, он погиб: сгорел дом, и он сам погиб. Это был выдающийся человек. Медик, но при этом очень хорошо понимал физику. Он сделал невероятно много именно потому, что умел переводить задачи медицины на язык физики: понимал, что нужно врачу, мог моделировать или хотя бы очень точно сформулировать, что именно надо моделировать. Это был чрезвычайно ценный опыт.
Так что да: мы готовим физиков. Но университет классический, и если нужен биологический факультет — пожалуйста. Есть общие проекты, общие программы, люди учатся друг у друга. Есть формальная сторона, а есть фактическая, и в реальности всё гораздо гибче.
— Я скорее о другом: для биофотоники нужно ведь не только знание, но и определённый тип мышления — и биолога, и физика-экспериментатора.
— На мой взгляд, нужно мышление физика и знания биолога. Именно так.
Мышление должно быть физическим, потому что наша задача — понять механизм. Мы не должны просто накопить массив данных, а потом на его основе выдать вывод. Мы должны уметь разложить систему на составляющие, понять, что именно происходит.
Но сделать это невозможно, если не владеть биологическим материалом, не понимать его природы. Биологические закономерности во многом основаны на физике и химии. Так что без биологических знаний нельзя, но тип мышления, по-моему, всё же должен оставаться физическим.
— Если говорить о современном спектре ваших работ: просветление тканей, в том числе мозга, диагностика кожных заболеваний… Что ещё важно, что я упустил?
— Сейчас мы стараемся идти не от органа, а от заболевания. Мне очень понравился подход, который я увидел лет десять назад в Алмазовском центре в Петербурге. Они берут, например, диабет: делают крысу диабетической, а дальше в течение дня к ней приходят разные исследовательские группы, забирают органы и изучают каждый в своей лаборатории. Очень сильная идея.
Мы последние несколько лет занимаемся именно осложнениями при диабете — не самим диабетом как эндокринологической проблемой, а тем, что он делает с разными тканями: кожей, сердечной мышцей, скелетной мышцей, поджелудочной железой.
Мы измеряем оптические характеристики, которые при этом меняются, а также диффузионные характеристики — как в ткани движутся молекулы. У нас есть гипотеза, возможно, уже вполне общепринятая, что такие осложнения, как диабетическая стопа, связаны с тем, что из-за гликирования тканей начинается своеобразная «сшивка» структур, в частности коллагеновых волокон. И тогда молекулам становится труднее проходить через эту сетку.
Мы действительно это видим: скорость диффузии в диабетической ткани и в нормальной отличается не на проценты, а в разы.
Следующий шаг — установить корреляции между скоростью диффузии, например, в миокарде или в сером и белом веществе мозга и тем, что можно измерить в доступных точках: на коже, в ротовой полости, в глазу. Сейчас мы как раз строим такие корреляции. Более того, буквально на днях отправляем статью, в которой используем методы искусственного интеллекта, чтобы сделать эти корреляции статистически достоверными.
Ещё нас интересовал кровоток. Кровоток — очень важный маркер разных заболеваний. Мы были первыми, кто посмотрел кровоток в поджелудочной железе оптическими методами. Это была интересная работа: клиницист моделировал различные патологии поджелудочной — как выключается кровоток, как начинается некроз, а мы измеряли скорость кровотока методами спекл-интерферометрии.
Получилась хорошая работа. Потом этот медик куда-то исчез из проекта, и нам было жалко. Но цепочка исследований после нас всё равно пошла. Оптики вообще поджелудочную железу почти не трогали — орган считается «далёким». Хотя при наличии эндоскопии это, конечно, вполне возможно.
— Мне как человеку, который много пишет о нейронауках, постоянно попадаются работы о просветлении мозга — в основном на лабораторных животных, чтобы видеть флуоресцентные метки глубоко в мозге. На живых животных это уже возможно?
— Да, конечно, возможно.
Проблема здесь в следующем. Самый простой путь — открыть череп и смотреть. С этого всё и начиналось. Иногда открывают и твёрдую мозговую оболочку — тогда можно наблюдать ещё лучше. И там тоже можно использовать просветление.
Но вообще в этой области есть две основные линии. Первая — это работа с фиксированной тканью, то есть in vitro: животное усыпляют, берут ткань, просветляют её, флуоресцентно метят молекулы и затем смотрят на клеточном уровне — например, в задачах, связанных с болезнью Альцгеймера и другими нейродегенеративными процессами.
Такие эксперименты давно делаются. Просветляли даже целого человека — правда, на это ушёл примерно год, потому что скорость диффузии в больших объёмах ткани очень мала. Потом материал разрезали и анализировали. Это направление скорее биологическое. Мы в него тоже немного вложились, но у нас нет постоянного запроса со стороны биологов, а техника там дорогая. Китайские коллеги, которым мы передавали технологии, ушли в эту сторону гораздо глубже — у них, конечно, и финансовые возможности выше.
А если говорить о живом животном, то да, наиболее простой путь — это открыть череп. Но наше предложение, на которое у нас есть патенты, состояло в другом: зачем повреждать твёрдую мозговую оболочку, если её можно быстро и полностью сделать прозрачной?
После наших работ по твёрдой мозговой оболочке появилось даже направление в судмедэкспертизе. Представьте ситуацию: смерть, и нужно сохранить целостность материала. Если вы разрезали ткань, потом уже трудно что-то доказывать. А если просветлить, сфотографировать и при этом ничего не разрушать, то можно многократно повторять наблюдение, видеть глубокие кровоизлияния и так далее.
Мы предлагаем довольно простую технологию. Нейрохирурги часто делают небольшое отверстие в кости черепа— это стандартная и неопасная манипуляция. Его потом чем-то закрывают. Значит, можно сделать так: есть отверстие, капнули одну-две капли глицерина, посмотрели через прозрачную твердую мозговую оболочку, что происходит, убедились, что всё нормально заживает, — и закрыли. Потом систему убрали.
Есть и другой путь: чтобы облегчить доступ, мы частично снимаем скальп, а потом его можно вернуть обратно, а саму кость черепа просветляем. Кость тоже очень хорошо просветляется, и тогда становятся видны сосуды. Такая работа у нас недавно вышла, и у неё уже много цитирований.
А есть совсем щадящий вариант — когда не снимается вообще ничего, только работаете с кожей. Мы сделали и такую работу. Она вышла в очень хорошем журнале, в специальном выпуске, посвящённом Бриттону Чансу – родоначальнику биофотоники.
Идея здесь простая: до 60–80% света теряется в коже. Если сделать кожу более прозрачной, то мы экономим свет и можем довести гораздо большую его долю до белого вещества мозга. Мы показали расчётами и экспериментом, что можно в 2,2 раза увеличить плотность мощности, попадающую в белое вещество мозга. Для мыши это глубина около 7 мм, но принципиально для человека картина будет похожей, потому что главным ограничением всё равно остаётся нагрев кожи головы. Это очень важно для фотобиомодуляции и оптогенетики. Сейчас мы активно работаем в этом направлении.
Есть и ещё один интересный результат. Мы вводили мышам инъекционно просветляющий агент, и у нас возникла идея, что контрастные агенты для МРТ тоже могут обладать просветляющим эффектом. Мы впервые это доказали: они действительно делают ткань более прозрачной. А значит, можно одновременно получать и МРТ-изображение, и флуоресцентное изображение опухоли.
— То есть речь именно о контрасте для МРТ?
— Да. Гадобутрол, Гадовист, Магневист — мы всё это тестировали и продолжаем тестировать.
Получается два изображения сразу. Мы сами не ожидали такого эффекта. Если у мыши есть подкожная опухоль, мы хорошо видим её на МРТ, а с контрастом — ещё лучше. Но при этом мы лучше видим и флуоресценцию. Её яркость можно увеличить примерно на 20% только за счёт внутривенного введения агента. Этого оказывается достаточно, чтобы флуоресцентным фотонам было легче выходить наружу.
В оптике вообще очень важно начало пути — и для входящего света, который проходит через кожу, и для выходящего флуоресцентного сигнала.
Есть и ещё один путь — не наш, но нам он интересен: кормление животного. Мы тоже это делали. И здесь есть два любопытных замечания.
Во-первых, мы проводим тест толерантности к глюкозе. А глюкоза — это тоже просветляющий агент. Выпил условный «стакан» — и кожа стала немного прозрачнее.
Во-вторых, электронная сигарета. Там ведь глицерин с пропиленгликолем. Соответственно, лёгкие тоже становятся более прозрачными. В некоторой степени похожий эффект будет и для мозга.
Могу сослаться на западную работу: там мышонка кормили глицерином одну-две недели и затем смотрели кровоток мозга. Увидели увеличение сигнала, использовали конфокальную и двухфотонную микроскопию. То есть путей действительно много.
Мы стараемся вписывать это в существующие клинические протоколы — например, в тот же тест толерантности к глюкозе.
Есть ещё один интересный эффект: гематомы тоже могут давать просветление, но не на тех длинах волн, где они сильно поглощают, а в инфракрасной области. У нас есть и такая работа.
Сейчас в мире наблюдается настоящий бум: многие пытаются использовать не «прозрачные» агенты, а специально поглощающие красители, чтобы работать на других длинах волн. Но мне не нравится определённая манипулятивность части западных публикаций. Они берут какой-нибудь краситель — например, пищевой тартразин, — и говорят: «Глицерин плохой, токсичный», а затем продвигают свой краситель, у которого тоже есть недостатки. При этом забывают, что глицерин работает по тому же физическому принципу, просто его поглощение лежит в ультрафиолетовой области, где ткань и так непрозрачна. Механизм-то один и тот же.
Я рецензирую десятки таких работ и пытаюсь это объяснять, но снова и снова повторяется одна и та же история. В российских работах, как мне кажется, этого меньше — у нас всё-таки больше самокритики.
— Тогда два вопроса не совсем про науку, а скорее про то, что вокруг неё. Вы стали лауреатом премии «Вызов». Насколько после этого стало больше головной боли из-за публичности? Это мешает или помогает?
— И мешает, и помогает.
Мешает — потому что время очень жёстко расписано, людей вокруг много, и у нас всё устроено так, что я должен вникать почти в каждую работу. У меня прямо сейчас лежат три-четыре статьи, которые нужно внимательно прочитать и поправить. Сотрудники ждут.
Но и помогает тоже. Вот я сейчас разговариваю с вами — и снова нахожу смысл своей работы. Вы задаёте вопрос, и я начинаю заново понимать: а зачем мы всё это делаем? Почему это важно? Я трачу на это огромное количество времени, прошу сотрудников делать то одно, то другое, и в таких разговорах убеждаюсь, что всё это действительно нужно.
Такое общение очень полезно: оно не даёт расплыться на задачи, которые, может быть, и интересны, но не настолько важны для общества. Поэтому публичность — это и нагрузка, и поддержка одновременно.
Конечно, приятно, когда тебя отмечают. Хотя это происходит не всегда. Я, например, проиграл одну западную премию — имени Бриттона Чанса. Меня тоже номинировали в прошлом году. В итоге я проиграл человеку уважаемому, автору книг. Но если формально сравнивать результаты и вклад в биофотонику, то разница, как мне кажется, там была очень существенная — на порядок, а то и на два. Мне показалось, что это уже было связано с политической ситуацией. Раньше я не видел на собственном опыте примеров «гонений русских», а тут, честно говоря, почувствовал. Но ничего, у меня еще два года автоматической номинации. Посмотрим.
— Мне очень запомнился момент, когда объявляли Нобелевскую премию 2023 года за квантовые точки. Первый лауреат там — Екимов, наш. Он давно за рубежом, но работы-то были сделаны в России. И шведская журналистка спросила секретаря Нобелевского комитета, моего знакомца, кстати: «А что это вы русскому даёте премию?» Я видел лицо этого секретаря: он явно хотел ответить жёстче, но сказал только: «Нас интересует лишь соответствие завещанию Нобеля. Нас интересует только наука».
— Именно так.
— И ещё пару слов про отдых. Я знаю, что вы любите музыку.
— Я не сказал бы, что я меломан, но музыка мне, конечно, важна. Недавно мы были на органном вечере: играл музыкант из Нидерландов. Правда, у него жена русская — я, к сожалению, сейчас не вспомню имя. Но впечатление было очень сильное. И получилось всё совершенно спонтанно: мы с женой шли, на улице никого, в подвальчике рядом с консерваторией горит свет, зашли купили билеты на замечательный концерт. В итоге позвали знакомых и почти целый ряд заняли.
Вообще отдых у меня в основном совмещён с поездками на конференции. В последние годы часто ездим с семьёй, иногда берём и внуков. В Китае, например, были всей компанией — человек пять нас было, кажется.
Сейчас собираемся в Турцию: из-за политической ситуации решили провести там нашу конференцию, которая обычно проходила в России и соседних странах с большим участием иностранцев. В Турцию приедут очень крупные люди со всего мира, работающие в биофотонике, с которыми мы обычно встречаемся в Америке на Photonics West. Один из организаторов — Кирилл Ларин, мой ученик.
Так что время на отдых всегда есть, просто его приходится совмещать с работой. Сейчас едем на зимнюю школу в Петербург, которую проводит Академия наук: супруга Наталья и двое внуков едут со мной, а ещё двое внуков у нас уже там, в Петербурге. Будем на Финском заливе. Я сам буду читать две лекции на школе.
А на даче я люблю работать — писать книги. Для этого нужно изолироваться.
— Однажды я, чтобы дописать книгу, купил горящую путёвку в Египет на десять дней, all inclusive. На море был один день, а девять дней сидел в номере, купался в бассейне и писал книгу. Было прекрасно.
— У меня на даче примерно та же форма работы. Идеально, считаю.
— Спасибо большое за прекрасный разговор.
— Спасибо.
Продолжить чтение...
— Мне особенно интересна ваша тематика, потому что она отчасти близка и мне: не вся биофотоника целиком, а именно просветление тканей. И отдельно — просветление мозга, потому что сейчас это очень модная история. Давайте начнём с самого начала. Вы ведь пришли к биофотонике не сразу: изначально вы лазерщик. Как вы вообще пришли в науку? Почему — вдруг наука?
— «Вдруг наука» — это, конечно, не совсем точное выражение. Наука возникла не вдруг: на физическом факультете просто была такая атмосфера. Представьте себе: когда я поступил на физфак, туда набирали человек 300, а может, и больше. Потом все распределялись по кафедрам, а кафедр было не так много. Я поступал на кафедру электроники СВЧ. Кстати, её в своё время возглавлял Дмитрий Иванович Трубецков — наш будущий ректор.
И вся атмосфера на факультете была очень творческой. Мои друзья, например, Вадим Семёнович Анищенко — тоже наш профессор, к сожалению, он умер несколько лет назад, — уже со второго курса ходили в научные лаборатории. У нас вся электроника располагалась в подвале за закрытыми дверями, и это, конечно, притягивало. Меня пока никто никуда не звал, а его уже, что называется, «призвали». Так происходит всегда: за хорошими студентами охотятся, стараются поговорить, пригласить, как-то заинтересовать.
Не всё сразу складывается. Меня, наверное, пару раз тоже приглашали, но я довольно быстро понял, что один из руководителей — не мой человек: я что-то для него сделал, а он этого даже не заметил. А главный толчок произошёл чуть позже — и это тоже интересная история.
Деканом тогда был Марк Львович Кац. Я был с кафедры электроники, а он заведовал кафедрой оптики. Потом, спустя много лет, я фактически его сменил. И вот однажды он собрал студентов и сказал: «Я ухожу с поста декана». Для меня это тогда стало очень сильным впечатлением. Позже, уже в собственной жизни, мне этот пример не раз помогал делать похожие шаги.
Он сказал: «Я ухожу с поста декана, потому что хочу организовать — не один, конечно, а вместе с коллективом — студенческую проблемную лабораторию по изучению лазеров и их приложений». Представьте себе: это 1965 год. Первый лазер был создан в 1960-м. Прошло всего пять лет — и в Саратове уже были настоящие лазеры, реальные установки, которые стояли у нас в лабораториях. Это стало возможным потому, что Москва сделала здесь площадку для электронной промышленности, в том числе для изготовления лазеров. И эти лазеры стали доступны университету.
— Это было ещё до Нобелевской премии Басова и Прохорова?
— Нет, премию дали в 1964 году. Все происходило практически одновременно. Нобелевскую они получили за квантовую электронику, за лазеры. Основные работы шли в 1950-е, примерно с 1955 года и далее. Но первые лазеры появились именно в 1960-е. Наш газовый лазер, которым мы занимались, появился в 1961 году.
Это, конечно, очень увлекало. Я всегда говорю, что это первоначальное давление новой темы, её энергия, её новизна — всё это потом тянулось через многие годы. И я уже своих учеников учил так же.
Я был студентом третьего-четвёртого курса, в переходном состоянии. Моим научным руководителем был студент пятого курса Юрий Иванович Левин, который впоследствии стал деканом другого факультета. А его руководителем был Дмитрий Иванович Трубецков, будущий ректор, который тогда был всего лишь аспирантом. Такая вот преемственность.
Правда, у нас этот тройственный союз не до конца сложился. По разным причинам они не сразу увидели во мне человека, который может быть полезен. Я помню, как считал на арифмометре, ошибался, но меня это невероятно увлекало.
И ещё один важный момент. Мы ведь все были спортсменами — не выдающимися, но всё-таки. У нас была жажда соревнования, движения, интереса. В этом смысле наука оказалась для меня ещё и формой интеллектуального спорта. Это был старт.
А дальше я понял одну важную вещь: в реальности руководителями очень часто оказываются аспиранты. Сейчас нам кажется, что это совсем молодые люди, которых ещё надо учить и учить, а тогда именно они уже учили нас. И я сам, когда был аспирантом, тоже довольно рано стал самостоятельным.
Я осознал, что проблема была в том, что ни Марк Львович Кац, который всё это начинал, ни молодые руководители на уровне аспирантов не были до конца «в теме». Тема была новой, и в неё надо было прорываться самому. Я это понял — и начал развиваться самостоятельно.
Мне повезло: вокруг себя я собрал студентов, которые были лет на пять младше меня. Это был примерно 1968 год: я сам ещё работал инженером, а у меня уже были второ- и третьекурсники. И с некоторыми из них я работаю до сих пор. Правда, они уже успели уйти на пенсию — мои первые. У меня сложился костяк из пяти человек, с которыми мы фактически сделали всю нашу лазерную науку — ту её часть, которая была связана с нами. Я дошёл до докторской. Они все защитили кандидатские. Двое моих учеников той поры потом защитили и докторские по этой теме. Вот такая история.
— А почему вообще выбрали физфак?
— Тут тоже своя история. Тогда очень сильным было влияние двора — традиции передавались буквально от старших к младшим. У нас во дворе был Влад Федосов: он учился, кажется, уже на четвёртом курсе физфака. И когда пришло время решать, куда поступать, я, честно говоря, собирался в политехнический институт — он тогда так и назывался. Хотел быть строителем.
Но Влад нас увлёк. Он говорил: «Если куда-то идти, то только в классический университет». Первый его тезис был такой: если хотите получить именно образование — идите туда. Второй: если хотите круг общения, который останется с вами на всю жизнь, — идите на физфак. Этого оказалось достаточно.
Чем он нас завораживал? Он показывал во дворе опыты, собирал вокруг себя людей. Потом стал известным человеком в Саратове, работал в электронной промышленности, делал уникальные вещи. Мы дружили всю жизнь — были из одного двора. И, кстати, его сын Иван сейчас работает у меня доцентом. Вот это умение делать всё своими руками — от электроники до оптики, до математики и моделирования — у него тоже есть. В этом смысле преемственность и генетика действительно существует.
— А применение оптики и лазеров в науке о живом — это уже после докторской началось?
— Да, именно так. Когда ты чем-то занимаешься, нужно довести это до конца. Но в какой-то момент одна работа ещё не закончена, а другая уже начинает притягивать.
Появился человек — Лев Петрович Шубочкин. Он был студентом вечернего отделения: работал на предприятии, вечером учился, был отличником, человеком уже взрослым, основательным. Конечно, младше меня, но всё же не совсем юношей. И он начал меня, если можно так выразиться, втягивать в новую тему. Ему нужно было, чтобы кто-то этой работой руководил. Он буквально провоцировал: «Давайте сделаем хорошую работу — и здесь, и здесь, и там».
Я ему говорил: «Хорошо, я сначала защищусь, а потом мы начнём». Но в итоге так и получилось: ещё два-три года я завершал докторскую по лазерам, а биофотоника уже начиналась.
— А докторская была о чём?
— Докторская была посвящена лазерам. Кстати, методы, разработанные тогда, мы потом использовали и в биофотонике.
Речь шла о методе малых возмущений: вы слегка модулируете параметры лазера, и эта модуляция передаётся в пучок. При этом нужно учитывать релаксационные процессы: что именно ограничивает систему, почему нельзя пройти по высоким частотам, а значит, приходится работать на низких. С одной стороны, это позволяет очень простыми средствами делать прибор для оптической связи: включаете какую-то электронику в ток разряда или в ток питания — и получаете модулированный сигнал, дешёвый и практичный, которым можно передавать информацию. А с другой — по временам релаксации измеряете параметры самого лазера. Вокруг этого и строилась докторская работа.
И в биофотонике мы во многом действуем похоже.
— Если говорить о вашей нынешней биофотонике, это ведь огромный диапазон: просветление кожи, мозга и многого другого. С чего всё начиналось?
— Исторически всё начиналось с офтальмологии. На том предприятии, о котором я уже упоминал, где появились лазеры, в какой-то момент возник интерес к медицине. Тогда вообще было принято говорить так: да, мы много работаем на военную промышленность, но должны быть и гражданские применения, в том числе медицинские. Это вполне естественный путь.
Чарльз Таунс — один из нобелевских лауреатов наряду с нашими Басовым и Прохоровым — тоже пришёл в медицину. Прохоров ушёл в медицину, Басов — частично тоже.
Кстати, однажды я должен был выступать на крупной медицинской конференции где-то на юге Америки вместе с Чарльзом Таунсом. Доклад у меня был готов. Мы должны были читать пленарные лекции — я вторым, он первым или наоборот, уже не помню. Два лазерщика. Он был намного старше меня. Недавно он умер, ему было, кажется, сто лет.
И вот представьте: нам дали по семь минут на пленарную лекцию перед пятью тысячами медиков со всего мира. Семь минут! В них нужно было уместить всё. И именно в это время в Европе начал извергаться вулкан с невыговариваемым названием.
— Эйяфьядлайёкюдль.
— Да, именно он. И я просто не смог вылететь ни туда, ни обратно. Просидел две недели в Европе и так и не доехал. Зато мой ученик был на той конференции — он тогда уже работал в Америке, да и сейчас там. Он успешно сделал доклад, а мне с Таунсом встретиться не удалось.
Так что первой была офтальмология. Но в Саратове много клиник, а моя супруга Наталья работала в кожной клинике. Мы дома постоянно обсуждали работу, помогали друг другу. Она присылала — и до сих пор присылает — очень хороших, талантливых медиков. Потом мы создали хорошую лабораторию в кожной клинике и сделали там много серьёзных работ.
— Когда вы говорите про офтальмологию и лазеры, речь идет о лазерных скальпелях?
— В большей степени о диагностике. Мы работали с двумя классическими заболеваниями: катарактой и глаукомой.
В случае катаракты мы строили оптическую модель, связанную с рассеянием света, агломерацией частиц и так далее. Во втором случае — при глаукоме, то есть повышенном внутриглазном давлении, — нас интересовала трансформация ретинальной оболочки: по-другому располагаются коллагеновые волокна, меняется толщина, меняются оптические свойства. Мы пытались измерять это с помощью поляризационных технологий.
Поляризованный свет вообще очень широко используется в медицине. Когда мы включились в эту тему, конкурентов было ещё немного. Мы сделали несколько серьёзных заделов, но потом интерес на какое-то время спал, до приборов дело не дошло, и направление стало затухать.
Правда, в 2006 году мы издали книгу в Springer, подвели итоги этого этапа. Первые пару лет её цитировали плохо, а потом интерес вдруг снова вырос, и книга стала заметной. Сейчас прошло уже двадцать лет: опубликовали мы её в 2005-м, и как раз к этому юбилею решили сделать второе издание.
За это время появилось много совместных работ с китайской группой. Наш базис остался тем же, каким мы его сформировали в конце 1990-х — начале 2000-х, но в мире появились новые сильные команды, в том числе в Китае. Мы им в своё время помогали, а теперь они уже ушли далеко вперёд — новые технологии, искусственный интеллект, потому что сама задача очень сложная.
Дело ведь не просто в интенсивности света. Нужно анализировать 16 элементов матрицы Мюллера, которая описывает взаимодействие поляризованного света с биологической тканью. А ткань при этом ещё и сильно рассеивает, так что возникает очень сложная картина. Для её декомпозиции действительно нужен искусственный интеллект.
Во Франции есть сильная группа Татьяны Новиковой — она россиянка, давно работает там, хотя, кажется, собирается вернуться. Несколько раз подавала на мегагранты, может быть, в этом году получится. И буквально вчера я сдал корректуру второго издания книги: мы подключили и китайскую группу, и Новикову. То есть всё действительно связано.
Поляризационная тематика у нас укоренилась очень глубоко. Сейчас мы хотим делать по ней большой проект. Поэтому офтальмология для нас связана и с поляризационной техникой, и именно с неё у нас началась история оптического просветления.
— А что именно там можно просветлять?
— Склеру. Это классическое «белое вещество»: поглощение там почти отсутствует, меланина мало, по сути, это — чисто рассеивающая среда. Мы даже пытались продвигать идею, что склера — это натуральный биологический эталон рассеивающей среды. Как у вас есть эталонное стекло для калибровки спектрометра, так и здесь: ткань устроена так, что с небольшими поправками тоже может служить эталоном.
Она сильно рассеивает свет. Но если пропитать её веществом с более высоким показателем преломления — по сути, временно заменить воду, — она становится прозрачной. Это очень наглядный эффект: берёте кусочек склеры, кладёте в раствор — и почти сразу всё видно.
Первая диссертация под моим руководством по этой теме была у Иры Кон, врача из офтальмологической клиники, моей аспирантки. Мы начали именно со склеры.
Сейчас интерес к этой теме снова растёт. Хотя, конечно, физику не сразу приходит в голову, что склера может оказаться такой интересной моделью. Но потом случилась история, которая всё изменила.
Я пришёл в лабораторию и увидел на столе баночку с кусочками ткани. Говорю: «Как хорошо, сколько склеры, можно работать». А мне отвечают: «Это не склера». — «А что?» — «Твёрдая мозговая оболочка». Я спрашиваю: «Зачем она вам?» — «Мы ею подшиваем склеру».
И вот тут родилась важная идея. Все эти оболочки по структуре очень похожи: коллаген, сходная укладка волокон. Конечно, структура не идентична, но в целом близка. Средний диаметр коллагеновых волокон — порядка 100 нанометров, диапазон — от 20 до 200 нм. И я сказал: «А давайте просветлять твёрдую мозговую оболочку». Так мы и начали.
И был ещё один важный момент. Та самая баночка показала, что такой материал можно хранить. Я спросил: «Откуда это?» Мне ответили: «Из нейрохирургии, послеоперационный побочный материал». Я спросил: «А как храните?» — «В глицерине».
А глицерин — это как раз наш просветляющий агент. Он не только просветляет, но и консервирует. Оказалось, что многие просветляющие агенты одновременно являются и антифризами. В них можно хранить импланты. И тут возникла связка: мы не просто просветляем ткань, но можем использовать те же среды для хранения имплантов.
Я до сих пор ищу команду, с которой можно было бы довести эту идею до технологии. Когда вы храните имплант при низкой температуре в антифризе, он должен быть прозрачным, но обычно никто не делает окна: контейнер закрыли — и всё. А если бы в криостате было окно, можно было бы следить за качеством по спектрам, понимать, стоит ли вообще открывать систему, когда прекращать хранение. Это уже инженерный вопрос. Но саму идею я продолжаю продвигать на конференциях.
— Насколько я понимаю, у вас много молодых исследователей. Биофотоники — это по образованию физики или биологи?
— Мы готовим физиков. Это действительно хороший вопрос.
Формально специальность сейчас называется шире — что-то вроде «биотехнологии» и так далее, то есть по документам они могут числиться как инженеры-биотехнологи. Но профиль у них — «медицинская фотоника». Это, по сути, то же самое, что биофотоника, только с более практической ориентацией. После бакалавриата они выпускаются именно по такому профилю. Магистратура уже называется «биофотоника».
Эту программу разработали мы и первыми внедрили её в России. Сейчас, думаю, уже пять-шесть университетов имеют похожие программы, но у каждого — своё лицо.
На выходе это биофотоники, но по способу мышления и подготовки — физики. При этом закон у нас устроен хорошо: он не мешает приглашать в эту область людей с медицинским образованием. Более того, в аспирантуре у нас есть направления «оптика» и «биофизика». Биофизика относится к физико-математическим наукам. И человек с медицинским образованием вполне может поступить в аспирантуру по биофизике, если подтвердит знания, сдаст кандидатские экзамены, в том числе по физике. У меня недавно так защитился молодой человек.
Второй пример — Сергей Рудольфович Утц, профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии и косметологии Саратовского медицинского университета. К сожалению, он погиб: сгорел дом, и он сам погиб. Это был выдающийся человек. Медик, но при этом очень хорошо понимал физику. Он сделал невероятно много именно потому, что умел переводить задачи медицины на язык физики: понимал, что нужно врачу, мог моделировать или хотя бы очень точно сформулировать, что именно надо моделировать. Это был чрезвычайно ценный опыт.
Так что да: мы готовим физиков. Но университет классический, и если нужен биологический факультет — пожалуйста. Есть общие проекты, общие программы, люди учатся друг у друга. Есть формальная сторона, а есть фактическая, и в реальности всё гораздо гибче.
— Я скорее о другом: для биофотоники нужно ведь не только знание, но и определённый тип мышления — и биолога, и физика-экспериментатора.
— На мой взгляд, нужно мышление физика и знания биолога. Именно так.
Мышление должно быть физическим, потому что наша задача — понять механизм. Мы не должны просто накопить массив данных, а потом на его основе выдать вывод. Мы должны уметь разложить систему на составляющие, понять, что именно происходит.
Но сделать это невозможно, если не владеть биологическим материалом, не понимать его природы. Биологические закономерности во многом основаны на физике и химии. Так что без биологических знаний нельзя, но тип мышления, по-моему, всё же должен оставаться физическим.
— Если говорить о современном спектре ваших работ: просветление тканей, в том числе мозга, диагностика кожных заболеваний… Что ещё важно, что я упустил?
— Сейчас мы стараемся идти не от органа, а от заболевания. Мне очень понравился подход, который я увидел лет десять назад в Алмазовском центре в Петербурге. Они берут, например, диабет: делают крысу диабетической, а дальше в течение дня к ней приходят разные исследовательские группы, забирают органы и изучают каждый в своей лаборатории. Очень сильная идея.
Мы последние несколько лет занимаемся именно осложнениями при диабете — не самим диабетом как эндокринологической проблемой, а тем, что он делает с разными тканями: кожей, сердечной мышцей, скелетной мышцей, поджелудочной железой.
Мы измеряем оптические характеристики, которые при этом меняются, а также диффузионные характеристики — как в ткани движутся молекулы. У нас есть гипотеза, возможно, уже вполне общепринятая, что такие осложнения, как диабетическая стопа, связаны с тем, что из-за гликирования тканей начинается своеобразная «сшивка» структур, в частности коллагеновых волокон. И тогда молекулам становится труднее проходить через эту сетку.
Мы действительно это видим: скорость диффузии в диабетической ткани и в нормальной отличается не на проценты, а в разы.
Следующий шаг — установить корреляции между скоростью диффузии, например, в миокарде или в сером и белом веществе мозга и тем, что можно измерить в доступных точках: на коже, в ротовой полости, в глазу. Сейчас мы как раз строим такие корреляции. Более того, буквально на днях отправляем статью, в которой используем методы искусственного интеллекта, чтобы сделать эти корреляции статистически достоверными.
Ещё нас интересовал кровоток. Кровоток — очень важный маркер разных заболеваний. Мы были первыми, кто посмотрел кровоток в поджелудочной железе оптическими методами. Это была интересная работа: клиницист моделировал различные патологии поджелудочной — как выключается кровоток, как начинается некроз, а мы измеряли скорость кровотока методами спекл-интерферометрии.
Получилась хорошая работа. Потом этот медик куда-то исчез из проекта, и нам было жалко. Но цепочка исследований после нас всё равно пошла. Оптики вообще поджелудочную железу почти не трогали — орган считается «далёким». Хотя при наличии эндоскопии это, конечно, вполне возможно.
— Мне как человеку, который много пишет о нейронауках, постоянно попадаются работы о просветлении мозга — в основном на лабораторных животных, чтобы видеть флуоресцентные метки глубоко в мозге. На живых животных это уже возможно?
— Да, конечно, возможно.
Проблема здесь в следующем. Самый простой путь — открыть череп и смотреть. С этого всё и начиналось. Иногда открывают и твёрдую мозговую оболочку — тогда можно наблюдать ещё лучше. И там тоже можно использовать просветление.
Но вообще в этой области есть две основные линии. Первая — это работа с фиксированной тканью, то есть in vitro: животное усыпляют, берут ткань, просветляют её, флуоресцентно метят молекулы и затем смотрят на клеточном уровне — например, в задачах, связанных с болезнью Альцгеймера и другими нейродегенеративными процессами.
Такие эксперименты давно делаются. Просветляли даже целого человека — правда, на это ушёл примерно год, потому что скорость диффузии в больших объёмах ткани очень мала. Потом материал разрезали и анализировали. Это направление скорее биологическое. Мы в него тоже немного вложились, но у нас нет постоянного запроса со стороны биологов, а техника там дорогая. Китайские коллеги, которым мы передавали технологии, ушли в эту сторону гораздо глубже — у них, конечно, и финансовые возможности выше.
А если говорить о живом животном, то да, наиболее простой путь — это открыть череп. Но наше предложение, на которое у нас есть патенты, состояло в другом: зачем повреждать твёрдую мозговую оболочку, если её можно быстро и полностью сделать прозрачной?
После наших работ по твёрдой мозговой оболочке появилось даже направление в судмедэкспертизе. Представьте ситуацию: смерть, и нужно сохранить целостность материала. Если вы разрезали ткань, потом уже трудно что-то доказывать. А если просветлить, сфотографировать и при этом ничего не разрушать, то можно многократно повторять наблюдение, видеть глубокие кровоизлияния и так далее.
Мы предлагаем довольно простую технологию. Нейрохирурги часто делают небольшое отверстие в кости черепа— это стандартная и неопасная манипуляция. Его потом чем-то закрывают. Значит, можно сделать так: есть отверстие, капнули одну-две капли глицерина, посмотрели через прозрачную твердую мозговую оболочку, что происходит, убедились, что всё нормально заживает, — и закрыли. Потом систему убрали.
Есть и другой путь: чтобы облегчить доступ, мы частично снимаем скальп, а потом его можно вернуть обратно, а саму кость черепа просветляем. Кость тоже очень хорошо просветляется, и тогда становятся видны сосуды. Такая работа у нас недавно вышла, и у неё уже много цитирований.
А есть совсем щадящий вариант — когда не снимается вообще ничего, только работаете с кожей. Мы сделали и такую работу. Она вышла в очень хорошем журнале, в специальном выпуске, посвящённом Бриттону Чансу – родоначальнику биофотоники.
Идея здесь простая: до 60–80% света теряется в коже. Если сделать кожу более прозрачной, то мы экономим свет и можем довести гораздо большую его долю до белого вещества мозга. Мы показали расчётами и экспериментом, что можно в 2,2 раза увеличить плотность мощности, попадающую в белое вещество мозга. Для мыши это глубина около 7 мм, но принципиально для человека картина будет похожей, потому что главным ограничением всё равно остаётся нагрев кожи головы. Это очень важно для фотобиомодуляции и оптогенетики. Сейчас мы активно работаем в этом направлении.
Есть и ещё один интересный результат. Мы вводили мышам инъекционно просветляющий агент, и у нас возникла идея, что контрастные агенты для МРТ тоже могут обладать просветляющим эффектом. Мы впервые это доказали: они действительно делают ткань более прозрачной. А значит, можно одновременно получать и МРТ-изображение, и флуоресцентное изображение опухоли.
— То есть речь именно о контрасте для МРТ?
— Да. Гадобутрол, Гадовист, Магневист — мы всё это тестировали и продолжаем тестировать.
Получается два изображения сразу. Мы сами не ожидали такого эффекта. Если у мыши есть подкожная опухоль, мы хорошо видим её на МРТ, а с контрастом — ещё лучше. Но при этом мы лучше видим и флуоресценцию. Её яркость можно увеличить примерно на 20% только за счёт внутривенного введения агента. Этого оказывается достаточно, чтобы флуоресцентным фотонам было легче выходить наружу.
В оптике вообще очень важно начало пути — и для входящего света, который проходит через кожу, и для выходящего флуоресцентного сигнала.
Есть и ещё один путь — не наш, но нам он интересен: кормление животного. Мы тоже это делали. И здесь есть два любопытных замечания.
Во-первых, мы проводим тест толерантности к глюкозе. А глюкоза — это тоже просветляющий агент. Выпил условный «стакан» — и кожа стала немного прозрачнее.
Во-вторых, электронная сигарета. Там ведь глицерин с пропиленгликолем. Соответственно, лёгкие тоже становятся более прозрачными. В некоторой степени похожий эффект будет и для мозга.
Могу сослаться на западную работу: там мышонка кормили глицерином одну-две недели и затем смотрели кровоток мозга. Увидели увеличение сигнала, использовали конфокальную и двухфотонную микроскопию. То есть путей действительно много.
Мы стараемся вписывать это в существующие клинические протоколы — например, в тот же тест толерантности к глюкозе.
Есть ещё один интересный эффект: гематомы тоже могут давать просветление, но не на тех длинах волн, где они сильно поглощают, а в инфракрасной области. У нас есть и такая работа.
Сейчас в мире наблюдается настоящий бум: многие пытаются использовать не «прозрачные» агенты, а специально поглощающие красители, чтобы работать на других длинах волн. Но мне не нравится определённая манипулятивность части западных публикаций. Они берут какой-нибудь краситель — например, пищевой тартразин, — и говорят: «Глицерин плохой, токсичный», а затем продвигают свой краситель, у которого тоже есть недостатки. При этом забывают, что глицерин работает по тому же физическому принципу, просто его поглощение лежит в ультрафиолетовой области, где ткань и так непрозрачна. Механизм-то один и тот же.
Я рецензирую десятки таких работ и пытаюсь это объяснять, но снова и снова повторяется одна и та же история. В российских работах, как мне кажется, этого меньше — у нас всё-таки больше самокритики.
— Тогда два вопроса не совсем про науку, а скорее про то, что вокруг неё. Вы стали лауреатом премии «Вызов». Насколько после этого стало больше головной боли из-за публичности? Это мешает или помогает?
— И мешает, и помогает.
Мешает — потому что время очень жёстко расписано, людей вокруг много, и у нас всё устроено так, что я должен вникать почти в каждую работу. У меня прямо сейчас лежат три-четыре статьи, которые нужно внимательно прочитать и поправить. Сотрудники ждут.
Но и помогает тоже. Вот я сейчас разговариваю с вами — и снова нахожу смысл своей работы. Вы задаёте вопрос, и я начинаю заново понимать: а зачем мы всё это делаем? Почему это важно? Я трачу на это огромное количество времени, прошу сотрудников делать то одно, то другое, и в таких разговорах убеждаюсь, что всё это действительно нужно.
Такое общение очень полезно: оно не даёт расплыться на задачи, которые, может быть, и интересны, но не настолько важны для общества. Поэтому публичность — это и нагрузка, и поддержка одновременно.
Конечно, приятно, когда тебя отмечают. Хотя это происходит не всегда. Я, например, проиграл одну западную премию — имени Бриттона Чанса. Меня тоже номинировали в прошлом году. В итоге я проиграл человеку уважаемому, автору книг. Но если формально сравнивать результаты и вклад в биофотонику, то разница, как мне кажется, там была очень существенная — на порядок, а то и на два. Мне показалось, что это уже было связано с политической ситуацией. Раньше я не видел на собственном опыте примеров «гонений русских», а тут, честно говоря, почувствовал. Но ничего, у меня еще два года автоматической номинации. Посмотрим.
— Мне очень запомнился момент, когда объявляли Нобелевскую премию 2023 года за квантовые точки. Первый лауреат там — Екимов, наш. Он давно за рубежом, но работы-то были сделаны в России. И шведская журналистка спросила секретаря Нобелевского комитета, моего знакомца, кстати: «А что это вы русскому даёте премию?» Я видел лицо этого секретаря: он явно хотел ответить жёстче, но сказал только: «Нас интересует лишь соответствие завещанию Нобеля. Нас интересует только наука».
— Именно так.
— И ещё пару слов про отдых. Я знаю, что вы любите музыку.
— Я не сказал бы, что я меломан, но музыка мне, конечно, важна. Недавно мы были на органном вечере: играл музыкант из Нидерландов. Правда, у него жена русская — я, к сожалению, сейчас не вспомню имя. Но впечатление было очень сильное. И получилось всё совершенно спонтанно: мы с женой шли, на улице никого, в подвальчике рядом с консерваторией горит свет, зашли купили билеты на замечательный концерт. В итоге позвали знакомых и почти целый ряд заняли.
Вообще отдых у меня в основном совмещён с поездками на конференции. В последние годы часто ездим с семьёй, иногда берём и внуков. В Китае, например, были всей компанией — человек пять нас было, кажется.
Сейчас собираемся в Турцию: из-за политической ситуации решили провести там нашу конференцию, которая обычно проходила в России и соседних странах с большим участием иностранцев. В Турцию приедут очень крупные люди со всего мира, работающие в биофотонике, с которыми мы обычно встречаемся в Америке на Photonics West. Один из организаторов — Кирилл Ларин, мой ученик.
Так что время на отдых всегда есть, просто его приходится совмещать с работой. Сейчас едем на зимнюю школу в Петербург, которую проводит Академия наук: супруга Наталья и двое внуков едут со мной, а ещё двое внуков у нас уже там, в Петербурге. Будем на Финском заливе. Я сам буду читать две лекции на школе.
А на даче я люблю работать — писать книги. Для этого нужно изолироваться.
— Однажды я, чтобы дописать книгу, купил горящую путёвку в Египет на десять дней, all inclusive. На море был один день, а девять дней сидел в номере, купался в бассейне и писал книгу. Было прекрасно.
— У меня на даче примерно та же форма работы. Идеально, считаю.
— Спасибо большое за прекрасный разговор.
— Спасибо.
Продолжить чтение...