Anxious Albatross
Проверенный
Сотрудники отдела функциональной геномики, научно-консультативного отдела и ЦКП «Геном» Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова совместно с коллегами из НИИР им. В.А. Насоновой провели исследование, посвященное функциональному анализу ранее неописанных вариантов сплайсинга в гене SCN9A у четверых пациентов с врожденной нечувствительностью к боли. Публикация, посвященная работе, вышла в журнале Pain, релиз опубликован в российском агрегаторе научной информации Inscience.Pro.
Восприятие боли – это фундаментальный защитный механизм, который помогает избегать опасностей окружающей среды. Врожденная нечувствительность к боли – это одно из самых редких болевых расстройств. Пациенты с самого раннего детского возраста не способны почувствовать боль от ожогов, ушибов, более серьезных повреждений. Это становится причиной высокого травматизма и создает серьезную угрозу для жизни и здоровья.
Впервые пациента с врожденной нечувствительностью к боли описал невролог Джордж ван Несс Дирборн в 1932 году. В 2006 году удалось идентифицировать патогенные варианты в гене SCN9A как причину развития болезни в группе пакистанских семей с аутосомно-рецессивной нечувствительностью к боли. До сих пор большинство описанных вариантов в гене SCN9A были вариантами, приводящими к потере функции, когда в организме не формируется натриевый канал. Роль генетических вариантов сплайсинга в мировой литературе оставалась малоизученной.
Сплайсинг – это процесс созревания мРНК, при котором вырезаются нуклеотидные последовательности, не кодирующие белок, и сшиваются кодирующие. Корректный сплайсинг важен для правильного формирования белка, способного выполнять свои функции в организме.
Все пациенты были клинически обследованы стандартизированным образом экспертом генетиком и детским неврологом. У всех нечувствительность к боли отмечалась еще в раннем детстве: родители сообщали о травмах и ожогах, переломах, которые дети переносили без ощущения боли. Также у пациентов отмечена аносмия – потеря обоняния. Хотя снижение болевой чувствительности наблюдалось у всех пациентов в течение первых лет жизни, средний возраст постановки диагноза составил 13,5 лет, что говорит о низком уровне осведомленности врачей об этом редком заболевании.
Примечательно, что в трех случаях изначально предполагался диагноз синдрома Элерса-Данло, поскольку у пациентов наблюдалась гипермобильность суставов, гиперрастяжимость кожи и привычный вывих плечевого сустава — симптомы, ранее не описанные у пациентов с SCN9A-ассоциированной нечувствительностью к боли. Таким образом исследование расширяет спектр симптомов, которые следует учитывать при диагностике этого заболевания.
Специалисты МГНЦ выявили четыре ранее не описанных варианта в интронах гена – участках, которые вырезаются при сплайсинге. Изучение этих вариантов проводилось в рамках темы госзадания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для МГНЦ «Изучение этиопатогенетических механизмов формирования клинических и биохимических фенотипов генетических заболеваний». Биоинформатический анализ показал, что эти варианты могут влиять на сплайсинг пре-мРНК, однако их точный молекулярный механизм требовал экспериментального подтверждения. Для этого исследователи использовали РНК-анализ в образцах, полученных от пациентов, включая фибробласты и мононуклеарные клетки периферической крови. Функциональный анализ подтвердил, что все четыре варианта действительно нарушают сплайсинг, приводя к образованию аномальных изоформ мРНК. В одном случае был обнаружен глубоко интронный вариант. Это первое описание патогенного глубоко интронного варианта при SCN9A-ассоциированной нечувствительности к боли.
Все культуры фибробластов пациентов, участвовавших в исследовании, сохранены в Московском филиале Биобанка «Всероссийская коллекция биологических образцов наследственных заболеваний», создание которого поддержано грантом Министерства науки и высшего образования Российской Федерации.
Продолжить чтение...
Восприятие боли – это фундаментальный защитный механизм, который помогает избегать опасностей окружающей среды. Врожденная нечувствительность к боли – это одно из самых редких болевых расстройств. Пациенты с самого раннего детского возраста не способны почувствовать боль от ожогов, ушибов, более серьезных повреждений. Это становится причиной высокого травматизма и создает серьезную угрозу для жизни и здоровья.
Впервые пациента с врожденной нечувствительностью к боли описал невролог Джордж ван Несс Дирборн в 1932 году. В 2006 году удалось идентифицировать патогенные варианты в гене SCN9A как причину развития болезни в группе пакистанских семей с аутосомно-рецессивной нечувствительностью к боли. До сих пор большинство описанных вариантов в гене SCN9A были вариантами, приводящими к потере функции, когда в организме не формируется натриевый канал. Роль генетических вариантов сплайсинга в мировой литературе оставалась малоизученной.
Сплайсинг – это процесс созревания мРНК, при котором вырезаются нуклеотидные последовательности, не кодирующие белок, и сшиваются кодирующие. Корректный сплайсинг важен для правильного формирования белка, способного выполнять свои функции в организме.
Все пациенты были клинически обследованы стандартизированным образом экспертом генетиком и детским неврологом. У всех нечувствительность к боли отмечалась еще в раннем детстве: родители сообщали о травмах и ожогах, переломах, которые дети переносили без ощущения боли. Также у пациентов отмечена аносмия – потеря обоняния. Хотя снижение болевой чувствительности наблюдалось у всех пациентов в течение первых лет жизни, средний возраст постановки диагноза составил 13,5 лет, что говорит о низком уровне осведомленности врачей об этом редком заболевании.
Примечательно, что в трех случаях изначально предполагался диагноз синдрома Элерса-Данло, поскольку у пациентов наблюдалась гипермобильность суставов, гиперрастяжимость кожи и привычный вывих плечевого сустава — симптомы, ранее не описанные у пациентов с SCN9A-ассоциированной нечувствительностью к боли. Таким образом исследование расширяет спектр симптомов, которые следует учитывать при диагностике этого заболевания.
Специалисты МГНЦ выявили четыре ранее не описанных варианта в интронах гена – участках, которые вырезаются при сплайсинге. Изучение этих вариантов проводилось в рамках темы госзадания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для МГНЦ «Изучение этиопатогенетических механизмов формирования клинических и биохимических фенотипов генетических заболеваний». Биоинформатический анализ показал, что эти варианты могут влиять на сплайсинг пре-мРНК, однако их точный молекулярный механизм требовал экспериментального подтверждения. Для этого исследователи использовали РНК-анализ в образцах, полученных от пациентов, включая фибробласты и мононуклеарные клетки периферической крови. Функциональный анализ подтвердил, что все четыре варианта действительно нарушают сплайсинг, приводя к образованию аномальных изоформ мРНК. В одном случае был обнаружен глубоко интронный вариант. Это первое описание патогенного глубоко интронного варианта при SCN9A-ассоциированной нечувствительности к боли.
Все культуры фибробластов пациентов, участвовавших в исследовании, сохранены в Московском филиале Биобанка «Всероссийская коллекция биологических образцов наследственных заболеваний», создание которого поддержано грантом Министерства науки и высшего образования Российской Федерации.
Продолжить чтение...